成果名称：抗糖尿病候选新药TMPA

　　成果拥有单位：厦门大学

　　成果简介：

　　腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。我们最新的研究发现核孤儿受体TR3(Nur77)对LKB1/AMPK通路有重要的调节功能。在正常肝细胞中过表达TR3可以抑制AMPKa的磷酸化水平，而用siRNA抑制TR3的表达则导致AMPKa磷酸化水平的上升，且TR3对AMPKa蛋白表达则没有影响，说明TR3参与调控AMPK的磷酸化。根据此发现，我们建立了一种新筛选模型，从化合物Csn-B衍生物中筛选到一个能够通过TR3介导激活AMPK磷酸化而降低血糖的新结构化合物TMPA。初步的药效学研究表明，该化合物能显著降低遗传突变性糖尿病小鼠(db/db，II型糖尿病)的血糖水平，可以作为治疗2型糖尿病的侯选药物进行进一步开发。1、TMPA的化学合成：已建立TMPA的化学合成工艺，该工艺具有反应原料易得，中间体和成品易于提纯，工艺简单，较易工业化等优点。2、药效：初步的研究结果显示，TMPA能显著降低遗传突变性糖尿病小鼠(db/db，II型糖尿病)的血糖水平，而对高血糖/TR3敲除的小鼠(即diabetic Nur77-/- db/db mice)的血糖水平没有影响。3、作用机制：已基本完成药效学作用机制研究，发现TMPA可通过结合TR3的配体结合区(LBD)抑制TR3与LKB1的相互作用，并导致LKB1释放及从细胞核转运到胞浆磷酸化AMPKa，从而激活AMPK，降低II型糖尿病小鼠的血糖水平。TMPA及其制备方法与应用已申请发明专利(申请号：201010211446.0)。

　　合作方式：合作开发。

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